کاترین دو مدیچی ممکن است بگوید که هرگز قصد کشتار روز سنت بارتولومی را نداشته است. از این گذشته، او در ابتدا درگیر یک طرح برای کشتن تنها یک نفر بود، نه هزاران نفر.
شروع کشتار را می توان به ریشه های خانوادگی و مذهبی نسبت داد. شاه شارل نهم فرانسه دومین پسر کاترین بود که پس از مرگ همسرش در سال 1559 بر تخت فرانسه نشست. شارل جانشین بزرگترین پسرش، فرانسیس دوم شد، که سلطنت او کوتاه و ناموفق بود. قبل از مرگ فرانسیس در سال 1560، رفتار بیمارگونه و اراده ضعیف او او را مستعد دستکاری توسط خانواده قدرتمند گیز، کاتولیک های رومی که می خواستند قدرت سیاسی هوگنوت ها (پروته استانت های فرانسوی) را کاهش دهند، کرده بود.
در سال 1572، کاترین شاهد بود که پسر دیگری نیز به نفوذ خارجی گرفتار شده است – این بار در جهت مخالف. یکی از مشاوران اصلی شارل، دریاسالار گاسپار دوم دو کولیگنی، هوگنوتی بود که از جنگ با اسپانیا به عنوان راهی برای جلوگیری از از سرگیری جنگ داخلی در فرانسه بین هوگنوت ها و کاتولیک ها حمایت می کرد. انتظار می رفت که شارل این طرح را آن تابستان تصویب کند و با شروع یک جنگ، از جنگ دیگری جلوگیری کند.
اگرچه اقدامات دقیق او دشوار است، اما کاترین احتمالاً امور را به دست خود گرفت. او موافقت خود را با طرحی که توسط خانواده گیز برای ترور کولیگنی، که آنها را مسئول قتل فرانسیس دو گیز در سال 1563 می دانستند، انجام داد. این ترور برای هفته عروسی دخترش مارگارت با هنری هوگنوت از ناوار برنامه ریزی شده بود، به مناسبت این که اشراف هوگنوت از سراسر فرانسه را به پاریس آورد. چهار روز پس از مراسم عروسی، تلاش شد تا ترور انجام شود، اما ناموفق بود. کولیگنی فقط زخمی شد و اشراف هوگنوت، که به طور تصادفی در صحنه حضور داشتند، خواستار پاسخ شدند. شارل نهم قول داد که تحقیق کند.
کاترین از ترس اینکه دخالت او کشف شود، تلاش کرد ردپای خود را بپوشاند. او مخفیانه با گروهی از اشراف در کاخ تولری دیدار کرد تا طرح جدیدی را طراحی کند: این بار برای نابودی کامل رهبران هوگنوت در پاریس. با موافقت شارل، که احتمالاً گمراه شده بود تا باور کند هوگنوت ها در شرف شورش هستند، کشتار درست قبل از سپیده دم در 24 آگوست 1572 آغاز شد.
کولیگنی یکی از اولین کسانی بود که مرد، طرح ترور اصلی در نهایت موفق بود. تمام هوگنوت های بازدید کننده به جز ناوار و هنری اول دو بوربون به سرعت قتل عام شدند. هوگنوت های غیر سلطنتی از خانه ها و مغازه های خود بیرون کشیده شده و به قتل رسیدند، اجساد آنها اغلب به داخل سن پرتاب می شد. به زودی خشونت دیگر تنها توسط کسانی که با خانواده سلطنتی درگیر بودند انجام نمی شد: شهروندان کاتولیک آن را بر عهده گرفتند تا همسایگان هوگنوت خود را بکشند.
در 25 آگوست، پادشاه حکم داد که خشونت باید متوقف شود، با ادعای اینکه این یک اقدام تحریم شده توسط دولت علیه تهدید هوگنوت علیه تاج بود. در عوض، این کشتار در پاریس ادامه یافت و به استان ها گسترش یافت. تخمین تعداد قربانیان از 2000 (عددی که توسط یک مدافع کاتولیک رومی پیشنهاد شده است) تا 70000 (پیشنهاد شده توسط ماکسیمیلیان هوگنوت معاصر دو بتون، دوک دو سولی) متغیر است. نویسندگان مدرن تعداد کشته شدگان را تنها در پاریس 3000 نفر تخمین می زنند.
اما اگر کاترین امید داشت که کشتار باعث شود هوگنوت های باقی مانده به تسلیم شوند، به شدت ناامید شد. تنش ها بین کاتولیک ها و هوگنوت ها افزایش یافت، که از این پس اصل احترام به رهبران زمینی، مانند خانواده سلطنتی فرانسه، را کنار گذاشتند. شاید آنها به این باور رسیدند که در برخی شرایط، قتل پادشاه پس از همه قابل قبول بود. چنین سرنوشتی برای کاترین رخ نداد، که در سن 69 سالگی بر اثر ذات الریه درگذشت. شارل نیز ترور نشد – او در سال 1574 بر اثر سل درگذشت – اما برادرش که جانشین او بر تخت فرانسه شد، هنری سوم، کشته شد. البته نه توسط یک هوگنوت، بلکه توسط یک راهب کاتولیک. هرج و مرجی که کاترین پاشیده بود، با سرعت زیادی رشد کرده بود.